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近日，中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所郭斐課題組在PLOS Genetics發(fā)表題為 “MxB inhibits long interspersed element type 1 retrotransposition”的研究論文，發(fā)現(xiàn)宿主限制因子MxB抑制LINE-1 逆轉座過程，并進一步揭示了明確的抑制作用機制。研究發(fā)現(xiàn)，MxB通過結合LINE-1 RNP（ribonucleoprotein）于應激顆粒，限制LINE-1 RNP進入細胞核，從而抑制LINE-1逆轉座發(fā)生，MxB抑制LINE-1的逆轉座需要其N端的核定位信號，GTPase活性和寡聚化的能力。

轉座子（transposons）是一類可移動的核酸重復序列元件，在人類基因組中約占比40% [1]。根據(jù)其結構和轉座方式的不同，轉座子分為DNA轉座子（DNA transposons）和RNA轉座子（retrotransposon）兩大類，其中RNA轉座子又稱為逆轉錄轉座子，依據(jù)其末端是否含重復序列又分為LTR（Long terminal repeats）和非LTR（non-Long terminal repeats）逆轉錄轉座子。非LTR逆轉錄轉座子LINE-1 (Long interspersed element type 1) 是人類基因組中唯一具有自主轉座能力的轉座子，LINE-1在人基因組中有近500,000個拷貝，約占基因組總量的17%，此外它還可以協(xié)助不具有自主轉座能力的非LTR轉座子SINEs（Short interspersed elements）進行轉座，這些轉座的發(fā)生影響基因組中其他基因的表達或調控，為基因組損傷和遺傳突變提供了更多可能性[2]。研究表明，轉座因子的激活和一些生理病理過程密切相關，如機體衰老，癌癥或神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生等[3]。

LINE-1的活躍轉座在生物進化和物種形成等方面曾發(fā)揮過巨大的作用，然而異常轉座的發(fā)生也會影響臨近基因以及整個基因組DNA的結構和功能，宿主進化出了一系列嚴密的監(jiān)控機制，來防止LINE-1的異?；钴S。包括啟動子區(qū)域DNA的甲基化，與LINE-1基因結合的組蛋白甲基化調節(jié)，KRAB鋅指蛋白介導的轉錄抑制，siRNA以及piRNA介導的RNA干擾效應，激活細胞自噬等[4]。另外，一系列的抗病毒宿主限制因子對于LINE-1的逆轉座也有重要的調控作用，例如APOBEC3，SAMHD1[5]，MOV10[6]，ZAP，RNASEL，TREX1等宿主限制因子利用不同的機制抑制LINE-1逆轉座活性[7]。

宿主限制因子Mx（myxovirus resistance protein）家族是受干擾素誘導調節(jié)的ISGs，包括MxA和MxB兩類成員。MxA抑制病毒研究起始較早，包括influenza A virus，vesicular stomatitis virus，LaCrosse virus和hepatitis B virus等[8]，近些年研究相繼發(fā)現(xiàn)了MxB可以抑制HIV-1[9-11]、HSV-1[12, 13]，HCV[14]等病毒復制，并將其抗病毒機制進行了更深入的研究。

MxB不僅可被干擾素誘導表達，在多種細胞中也存在一定量的基礎表達。作者首先通過構建穩(wěn)定過表達或敲除內(nèi)源MxB的HeLa細胞系，檢測CMV-L1-neoRT報告系統(tǒng)和內(nèi)源LINE-1的mRNA以及蛋白質水平，確認了MxB對于LINE-1的調控作用。并且，MxB能夠明顯下調LINE-1逆轉座所引起的基因組損傷（以γH2AX為標志）。通過免疫熒光共聚焦顯微鏡，作者發(fā)現(xiàn)，當穩(wěn)定過表達MxB時，細胞核內(nèi)的LINE-1 RNP基本不可見；通常情況下，MxB定位于細胞核膜區(qū)域, 但當過表達CMV-L1-neoRT報告系統(tǒng)或ORF1p時，會在細胞質中出現(xiàn)MxB和LINE-1 RNP的復合聚集物。此聚集物與應激顆粒的標志物G3BP1和TIA1出現(xiàn)共定位。進一步利用siRNA敲低G3BP1或TIA1后，MxB抑制LINE-1的能力受到明顯影響。這也是首次通過LINE-1的活性調控，將MxB的生理功能與應急顆粒進行了關聯(lián)。

研究發(fā)現(xiàn)，只有能在細胞核膜定位的MxB-like家族成員能夠抑制LINE-1，進一步印證了核定位信號對于MxB抑制LINE-1的重要性。由于鼠源性的Mx1和Mx2都是屬于MxA-like家族成員，作者構建了穩(wěn)定表達人MxB的BALB/3T3 clone A31細胞系，發(fā)現(xiàn)依然可以抑制人源或鼠源的LINE-1和SINE等轉座元件的活性。

圖：MxB抑制L1逆轉座。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)宿主限制因子MxB通過結合LINE-1 RNP于應激顆粒，限制LINE-1 RNP進入細胞核，從而抑制LINE-1逆轉座發(fā)生，MxB抑制LINE-1的逆轉座依賴其N端的核定位信號，GTPase活性和寡聚化的能力。MxB-like家族成員可以抑制人和鼠源逆轉座子，進一步提示生命進化過程中，MxB可能存在著監(jiān)控內(nèi)源逆轉座元件的廣泛活性，一旦發(fā)現(xiàn)了異常激活的逆轉座事件，MxB可與逆轉座產(chǎn)生的RNP結合，并將其鎖定于細胞質的應激顆粒內(nèi)，從而保護宿主基因組的穩(wěn)定性。

中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所博士后黃羽，副研究員許豐雯為論文共同第一作者。中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所郭斐研究員和加拿大麥吉爾大學梁臣教授為共同通訊作者。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010034

參考文獻

1.Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J, et al. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature 2001, 409(6822): 860-921.2.Cordaux R, Batzer MA. The impact of retrotransposons on human genome evolution. Nat Rev Genet 2009, 10(10): 691-703.3.Payer LM, Burns KH. Transposable elements in human genetic disease. Nat Rev Genet 2019, 20(12): 760-772.4.Bodak M, Yu J, Ciaudo C. Regulation of LINE-1 in mammals. Biomol Concepts 2014, 5(5): 409-428.5.Hu S, Li J, Xu F, Mei S, Le Duff Y, Yin L, et al. SAMHD1 Inhibits LINE-1

來源：小柯生命

標簽： 限制因子